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소화기내과 의사에게는 생소한 선천성 면역결핍증(congenital immunodeficiency syndrome)은 유전자 변이에 의해 B세포, T세포, B와 T세포 모두, 식세포, 보체 등의 기능 장애가 발생하여 나타나는 질환군이다. 일반적으로 B세포 장애 시에는 면역글로불린의 생성이 되지 않아 폐렴, 중이염 등 박테리아에 의한 세균 감염이 흔하고, T세포 장애 시 에는 바이러스나 진균에 의한 감염이 흔하다. 본 증례는 30년 전 반복된 폐렴과 결핵, 면역글로불린의 감소 등으로 임상적 진단을 받은 후 면역글로불린 주사 치료를 받아오던 분으로, 이번에 유전자 검사에 의해 XLA (X-linked agammaglobulinemia/hypogammaglobulinemia)로 확진받았다. 

이 환자에서 급성 B형간염이 발생하였는데, 면역글로불린 주사 치료만으로는 HBV DNA의 혈중 제거가 어렵다고 판단하여 HBIG 10,000 IU를 5차례 주사 한 후 HBsAg(hepatitis B surface antigen) 음전을 획득한 증례이다. 문헌을 검색하여도 XLA에 병발된 급성 B형간염의 증례는 발견하지 못하였는데 HBsAb(hepatitis B surface antibody)가 B형간염 발병을 막는 기능을 한다고 생각하였을 때, 면역 글로불린을 생성하지 못하는 환자에서 HBV의 혈중 제거를 위해서는 항바이러스제제와 함께 HBIG의 투여가 반드시 필요할 것으로 생각된다. 이번 증례에서 언제까지 TDF를 사용하여야 하는지는 알 수 없으나 향후 HBsAb의 titer를 보면서 결정할 생각이다. 이 증례가 향후 유사한 상황에서 하나의 경험으로 유용하게 이용되기를 바라는 바이다.

CHB 치료의 궁극적인 목표는 혈청 표면항원(HBsAg)의 소실인 ‘기능적 완치(functional cure)’이며, 현재 표준 치료인 NA는 바이러스 증식을 강력하게 억제하지만 완치율이 매우 낮아 장기간 약물 복용이 필요하다. 이에 적절한 대상자에서 NA 치료를 중단하여 면역 재구성을 유도하고 완치에 도달하려는 ‘중단 전략(stop strategy)’이 주목받고 있다. 본 연구는 간경변증이 없는 HBeAg 음성 환자를 대상으로 NA 치료 중단 후 중앙값 7년간 장기 추적 관찰하였다. 치료 중단 후 HBsAg 소실률은 5년 시점 10%에서 9년 차 22%로 증가했으며, 특히 치료 종료 시점(EOT) HBsAg가 10 IU/mL 이하인 환자는 ALT 상승 없이도 조기에 HBsAg 소실에 도달할 가능성이 높았고 7년 누적 소실률은 67%였다. 반면 HBsAg가 10 IU/mL 이상인 환자는 소실률이 낮고 ALT flare 이후 지연된 소실 양상을 보였다.

또한 강력한 ALT 상승은 HBsAg 감소와 연관되었으며, flare로 재투약하더라도 HBsAg 소실이라는 치료적 이득이 반드시 사라지지는 않았다. 간기능 부전이나 사망 사례는 없었고 간 탄력도 악화도 관찰되지 않았으나, 간세포암종 발생률이 연간 1,000명당 4.4명으로 나타나 치료 중단 후에도 지속적인 감시가 필요했다. 연구 대상자의 85%가 아시아인이었다는 점에서 국내 임상에 중요한 시사점을 가지며, 이번 연구는 무분별한 치료 중단보다는 EOT HBsAg 수치가 낮은 선별된 환자에서 중단 전략을 적용하는 것이 중요함을 보여준다.

HBV 재활성화는 기존 세포독성 항암화학요법에 의한 면역억제로 발생하는 것으로 알려져 있으나, 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI) 치료에서의 위험은 명확하지 않다. ICI는 소진된 T세포를 재활성화하여 만성 B형간염(chronic hepatitis B, CHB)을 억제할 수 있을 것으로 예상되지만, PD-1/PD-L1 축 차단에 따른 간세포 파괴로 HBV 재활성화가 발생할 가능성이 제기되어 왔다. 특히 진행성 간세포암종 환자에서 ICI 종류에 따른 HBV 재활성화 위험과 주요 위험 인자는 아직 충분히 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 ICI 치료를 받은 HBV 관련 간세포암종 환자의 HBV 재활성화 발생률과 예방 치료의 영향을 평가하였다.

전체 환자의 93.2%가 항바이러스 예방 치료를 받았으며, 전체 HBV 재활성화율은 1.6%였다. 항바이러스 예방 치료를 받은 환자에서는 1.4%, 받지 않은 환자에서는 3.7%에서 재활성화가 발생하여 기존 메타분석 결과와 유사한 수준을 보였다. 또한 ICI 치료에서의 HBV 재활성화 위험은 TKI와 유사했으며, atezolizumab/bevacizumab, nivolumab/ipilimumab, pembrolizumab 등 ICI 종류에 따른 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 결론적으로 ICI를 받는 HBV 관련 간세포암종 환자에서도 HBV 재활성화 위험은 존재하지만, 항바이러스 예방 치료를 시행할 경우 전체 위험은 낮으며, 치료 전 모든 환자에서 HBV 스크리닝과 가이드라인에 따른 예방 요법이 필요하다.

대사이상 관련 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)은 국내외에서 빠르게 증가하고 있으며, 간경변증이나 간 관련 합병증 등 예후를 예측하는 데 간 섬유화의 유무가 중요한 요소이다. FIB-4는 간단한 혈액검사로 섬유화 정도를 평가할 수 있어 널리 활용되고 있으나, 시간에 따른 FIB-4의 동적 변화(dynamic changes)의 임상적 의미에 대해서는 충분히 알려지지 않았다. 본 연구는 서로 다른 세 코호트를 이용하여 약 12개월 간격의 FIB-4 변화와 간 섬유화 및 간 탄력도의 변화, 심혈관계 사건, 간 관련 사건(liver-related events, LREs), 모든 원인에 의한 사망률 등 임상 결과와의 연관성을 평가하였다.

연구 결과, FIB-4의 동적 변화는 MASLD 환자의 간 섬유화 진행을 신뢰성 있게 반영했으며, FIB-4가 20% 이상 증가한 경우 모든 원인에 의한 사망, LREs 및 심혈관계 사건의 위험 증가와 독립적으로 연관되었다. 특히 기존의 기저 FIB-4 수치(<1.3 또는 ≥2.67)에 따른 이분법적 분류뿐만 아니라, 기저 FIB-4가 1.3 미만인 환자에서도 시간에 따른 수치 변화를 추적하는 것이 예후를 파악하는 데 중요함을 확인하였다. 따라서 FIB-4의 동적 변화는 접근성이 높고 비용-효과적인 비침습적 검사로서 MASLD 환자의 간질환 진행과 예후를 조기에 파악하는 데 유용할 것으로 판단된다.

MASH 치료가 단일 약제 중심에서 환자의 대사질환 상태와 기존 치료제를 고려한 병용 및 순차적 치료 전략으로 변화하고 있음을 보여주는 연구이다. 본 연구는 제2형 당뇨병을 동반하고 GLP-1 RA 또는 SGLT2i를 안정적으로 사용 중인 MASH 환자에서도 resmetirom의 치료 효과가 유지되는지를 평가하였다. 연구 결과, 기존 치료를 받고 있는 환자에서도 resmetirom에 의한 MASH 해소, 섬유화 개선 및 MRI-PDFF 감소 효과가 전반적으로 유지되었으며, 이는 GLP-1 RA나 SGLT2i 사용이 resmetirom 치료의 배제 요인이 아님을 시사한다. 또한 resmetirom은 체중 감량이나 혈당 개선과는 다른 간 선택적 THR-β 경로를 통해 간내 지방 대사와 섬유화 개선에 독립적으로 기여할 가능성이 있다.

특히 resmetirom 100 mg 치료군에서 5% 이상 체중 감량을 달성한 환자는 그렇지 않은 환자보다 MASH 해소율, 섬유화 개선율, MRI-PDFF 감소 및 간 탄력도 감소가 더 우수해, 비교적 현실적인 수준의 체중 감량도 치료 반응을 강화할 수 있음을 보여주었다. 다만 본 연구는 resmetirom과 GLP-1 RA 또는 SGLT2i의 병용 요법이 단독 요법보다 우월하다는 직접적인 근거는 아니며, 고용량 semaglutide, tirzepatide 등 최신 비만·MASH 치료 용량과의 병용 효과를 평가한 연구도 아니다. 결론적으로 안정적인 대사질환 치료를 받고 있는 F2-F3 MASH 환자에서도 resmetirom은 독립적인 간 표적 치료 옵션으로 활용될 수 있으며, 향후에는 환자의 대사 상태와 간섬유화 단계 등을 고려한 병용 및 순차적 치료 전략이 중요할 것으로 보인다.

대사이상 관련 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD)의 증가는 전신 대사질환뿐만 아니라 암 발생과의 연관성 측면에서도 중요한 임상적 문제로 주목받고 있다. 본 연구는 약 287만 명의 한국 젊은 성인 코호트를 대상으로 MASLD, MetALD, ALD와 조기 발병 암(early-onset cancer)의 연관성을 분석한 대규모 전국 단위 연구이다. 연구 결과, MASLD군은 비-SLD군에 비해 전체 암 발생 위험이 약 19% 증가했으며(HR 1.19), 특히 간세포암종, 대장암, 신장암, 갑상선암 및 자궁체부암 등 비만 연관 암의 위험이 증가하였다. 또한 심혈관 대사 위험인자(cardiometabolic risk factors, CMRF)의 수가 증가할수록 암 발생 위험이 점진적으로 높아졌으며, CMRF가 5개인 경우 1개인 군보다 전체 암 위험이 약 15% 높았다. MetALD에서는 MASLD보다 간세포암종과 대장암 위험이 더 높아 대사이상과 알코올의 복합적인 영향 가능성도 제시되었다.

본 연구는 국민건강보험공단(National Health Insurance Service, NHIS) 데이터를 활용해 젊은 성인에서 SLD와 23개 부위별 암 발생의 연관성을 분석했다는 점에서 중요한 의의가 있다. 특히 MASLD가 단순한 간질환을 넘어 전신 대사질환으로서 젊은 연령층의 암 발생 위험과 관련될 수 있음을 보여주었다. 다만 지방간을 FLI로 정의하고 가족력, 식습관, 유전적 요인 등을 충분히 반영하지 못했으며, 관찰 연구이므로 인과관계를 직접 확인하기 어렵다는 한계가 있다. 결론적으로 젊은 MASLD 환자, 특히 비만·당뇨·고혈압 등 대사 위험인자를 동반한 환자에서는 간질환 관리뿐만 아니라 체중 및 대사 위험인자 조절, 금주와 함께 암 예방 및 조기 검진을 고려하는 통합적인 접근이 필요할 것으로 보인다.

본 연구는 MASLD 환자에서 고혈압이 단순한 동반 질환이 아니라 장기 임상 예후와 간질환 진행에 독립적으로 기여하는 핵심 인자임을 규명하였다. 약 10만 명 이상의 대규모 인구 기반 코호트와 VCTE를 이용한 간 탄력도 평가 코호트, 반복 간생검 코호트를 통합하여 분석한 결과, 고혈압은 전체 사망, 심혈관 사건, 간 관련 사건(liver-related events, LREs)의 위험 증가뿐만 아니라 간 탄력도 증가와 조직학적 섬유화 진행을 촉진하고 섬유화 호전(regression)은 억제하는 것으로 나타났다. 이는 MASLD 관리에서 비만이나 당뇨병뿐만 아니라 고혈압 역시 적극적으로 관리해야 할 주요 대사 위험인자임을 시사한다.

다만 관찰 연구라는 특성상 잔여 교란의 가능성이 있으며, 코호트별 간지방증 및 섬유화 평가 방법의 차이, 일부 코호트의 비교적 짧은 추적 기간, 항고혈압 약제의 종류와 치료 기간 등에 대한 정보 부족 등의 한계가 있다. 그럼에도 본 연구는 고혈압이 MASLD 환자의 임상 결과와 간섬유화 진행에 중요한 영향을 미치는 조절 가능한 위험인자임을 보여주었으며, 향후 MASLD 치료에서 간질환뿐만 아니라 혈압을 포함한 전신 대사 위험인자의 통합적 관리가 필요함을 시사한다.

문맥고혈압성 폐동맥고혈압(portopulmonary hypertension, PoPH)은 문맥고혈압 환자에서 다른 원인 없이 폐동맥고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH)이 발생하는 질환으로, 예후가 매우 불량하지만 조기에 발견하여 치료할 경우 생존율을 개선할 수 있다. 중증 PoPH에서는 약물 치료 반응이 좋지 않고 간이식 역시 합병증 및 사망 위험이 증가하기 때문에 조기 발견이 중요하다. 본 연구는 2022년 유럽 태스크포스에서 새롭게 제시한 기준에 따라 초기 단계의 PoPH(mPAP 20.5-24.5 mmHg, PVR >2 Wood units) 환자의 임상 경과를 조사하였으며, 모든 대상자에서 우심도자술을 시행해 우심실 기능을 함께 평가하였다.

연구 결과, 간질환의 진행 정도와 관계없이 경미한 폐혈관 혈역학적 변화만을 보이는 초기 PoPH 환자에서도 생존율이 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 특히 2022년 개정된 ESC/ERS 진단 기준은 기존 기준으로는 확인하기 어려웠던 경미한 mPAP와 PVR 상승을 보이는 초기 PoPH를 확인할 수 있게 하였으며, 이들 환자에서도 예후적 중요성이 확인되었다. 따라서 새로운 진단 기준을 활용한 조기 발견과 세분화된 위험도 평가를 통해 고위험 환자를 선별하고, 보다 면밀한 추적 관찰과 표적 치료를 조기에 고려하는 것이 예후 개선에 도움이 될 것으로 보인다.

간세포암종의 근치적 절제나 소작술 후 재발은 조기 재발과 후기 재발이 나타나는 ‘bimodal peak’ 양상을 보이며, 조기 재발은 치료 당시 존재하던 간내 전이와, 후기 재발은 기저 간질환과 관련된다. 현재까지 근치적 치료 후 조기 재발을 줄이는 것으로 국제적으로 승인된 보조 요법은 없으며, atezolizumab plus bevacizumab 및 pembrolizumab을 이용한 3상 임상시험에서도 유의한 재발 감소 효과를 입증하지 못했다. 반면 B형간염 연관 간세포암종에서는 항바이러스 치료가 간의 염증과 섬유화를 억제하여 재발을 줄일 가능성이 제시되어 왔다. Chan 등의 연구는 홍콩 단일 기관에서 근치적 치료를 받은 765명의 환자를 후향적으로 분석하여 항바이러스 치료가 활발해진 시기에 재발률이 지속적으로 감소했으며, 간세포암종 진단 후 6개월 이내 항바이러스 치료를 받은 환자에서 재발 위험이 유의하게 감소함을 확인하였다(HR 0.75, 0.62).

본 연구는 후향적 연구이고 대조군이 없으며 HBV DNA 등 일부 측정값이 부족하다는 한계가 있다. 그럼에도 현재 한국을 비롯한 여러 가이드라인에서는 B형간염 연관 간세포암종의 근치적 치료 후 재발을 줄이기 위해 항바이러스 치료를 권고하고 있으며, 국내에서는 간세포암종 진단 후 HBV DNA가 검출되면 ALT와 관계없이 항바이러스 치료를 급여로 처방할 수 있다. 향후에는 HBV DNA가 음성인 환자에서도 항바이러스 치료가 근치적 치료 후 후기 재발을 줄일 수 있는지에 대한 추가 연구가 필요하다.

간세포암종 치료는 면역항암제 기반 요법의 도입으로 변화하였으며, atezolizumab plus bevacizumab(ATE+BEV)이 표준 1차 치료로 자리잡았지만 대부분의 환자에서 결국 질병 진행이 발생하고 ATE+BEV 이후 치료 전략은 아직 명확하게 확립되지 않았다. 본 연구는 ATE+BEV 치료 후 진행된 환자만을 대상으로 한 최초의 전향적 다기관 임상 연구로, lenvatinib의 치료 효과를 평가하였다. Lenvatinib은 중앙 PFS 5.4개월, 중앙 OS 9.8개월, 객관적 반응률(ORR) 14%, 질병통제율(DCR) 82%를 보였으며, 기존 ATE+BEV 이후 regorafenib 연구와 비교했을 때 경쟁력 있는 항종양 활성을 나타냈다. 또한 VEGFR과 FGFR1-4 등을 억제하는 lenvatinib의 다중 표적 기전은 VEGF 억제 치료 이후 활성화될 수 있는 보상적 혈관신생 경로를 차단하는 데 기여할 가능성이 있다.

Lenvatinib에 대한 객관적 반응은 생존과 강하게 연관되었으며, 예측 가능한 독성 프로파일과 적극적인 용량 감량을 통해 비교적 관리 가능한 안전성을 보였다. 반면 ATE+BEV 치료에서 진행까지의 시간은 lenvatinib 치료 결과와 유의한 연관성이 없어 1차 치료 반응의 2차 치료 효과 예측에는 한계가 있음을 보여주었다. 단일군 연구이고 아시아 환자 중심이라는 제한점이 있으나, ATE+BEV 이후 치료 공백이 존재하는 상황에서 lenvatinib이 효과적이고 현실적인 2차 치료 옵션이 될 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다.