Library

ORBITA-2 연구(the Placebo-Controlled Trial of Percutaneous Coronary Intervention for the Relief of Stable Angina)는 안정형 협심증 환자의 협심증 흉통 개선에 있어 경피적 관상동맥 중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)의 역할에 있어 증거를 제공하였다. FFR(fractional flow reserve, 분획혈류예비력)과 iFR(instantaneous wave-free ratio, 순간 무파동비율)은 PCI를 유도하는 데 종종 사용되나, sham 시술 대조(placebo-controlled) 환경에서 협심증의 개선을 예측하는 능력에 대해서는 알려진 바가 없다.

협심증, 심근허혈 및 안정형 협심증인 환자가 등록되었고, 항협심증제의 투여는 중단하였다. 연구 참여자는 ORBITA 스마트폰 앱(ORBITA-app)을 사용하여 매일 협심증 증상 에피소드를 2주 동안 보고하였으며, 혈관조영술 영상으로 FFR과 iFR을 측정하였다. 진정(sedation)과 청각적인 고립 후, 참여자는 PCI 또는 sham 시술로 무작위 배정되어 매일 협심증 증상을 보고하는 12주 맹검 추적 조사 기간에 등록되었다. 연속 변수로 분석된 FFR과 iFR이, sham 시술 대조 환경에서 PCI의 효과를 예측할 수 있을지 Bayesian 비례 오즈 모형으로 조사하였다.

저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)과 지단백(a)[Lipoprotein(a), Lp(a)] 수치는 각각 독립적으 로 죽 상경화 성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)과 연관이 있다. 그러나 Lp(a)와 LDL-C 간의 관계나, 이들의 다양한 기준 수치에서 ASCVD 위험과의 관계는 명확하게 정의된 바가 없다.

여섯 건의 위약 대조, 스타틴 무작위 배정 임상연구에 등록된 27,658명의 참여자 자료를 이용한 개별 자료 메타분석을 수행하여 LDL-C 및 Lp(a) 수치와, 치명적 또는 비치명적인 관상동맥 심혈관 사건, 뇌졸중 또는 관상동맥이나 경동맥 혈관 재개통술(ASCVD) 위험 간의 연관성을 평가하였다. ASCVD 위험은 일반화 가산 모델을 사용하여 연속적으로 평가하였으며, 기저 Lp(a) 수치에 따른 기저 LDL-C과 ASCVD 위험 간의 관계는 무작위 효과를 포함한 Cox 비례 위험 모델을 통해 이루어졌다. 또한 Lp(a) 수치와 더불어 스타틴 투여 후 도달한 LDL-C 수치가 ASCVD 위험에 미치는 영향도 Cox 비례 위험 모델을 통해 평가하였다.

혈관 밖으로 시술하는 이식형 제세동기(extravascular implantable cardioverter defibrillator, EV-ICD)의 경우 가슴뼈 아래 부위에 삽입하는 전극을 이용하여, 혈관을 통해 삽입하는 전통적인 제세동기와 비슷한 제세동 역치(defibrillation threshold)와 효과적인 항빈맥 조율(antitachycardia pacing)을 가능하게 하면서도, 혈관과 연관된 합병증은 피할 수 있다. EV ICD Pivotal 연구를 통해 EVICD의 6개월간 효용성과 안전성을 보고하였지만 장기적인 추적 관찰 결과가 없었기에, 본 연구를 통해 장기 추적 결과를 살펴보았다.

EV ICD Pivotal 연구는 전향적, 다국가, 단일군의 시판 전(premarket) 임상연구로, 가이드라인상 단일 체임버(single chamber) 이식형 제세동기(implantable cardioverter defibrillator, ICD)의 Class I 혹은 IIa 적응증인 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 시술 후 3년 동안 전체 기기나 시술과 연관된 주요 합병증, 적절한/부적절한 치료율을 Kaplan-Meier 방법으로 분석하였고, 항빈맥 조율의 성공률도 계산하였다.

심혈관 사망률이 감소하고 있다는 것은 잘 알려져 있지만, 젊은 연령에서 심장 돌연사(sudden cardiac death, SCD)의 시간적 추세는 여전히 불분명하다. 본 연구는 2000년부터 2019년까지 젊은 연령(1-35세)에서 SCD의 시간적 추세에 대한 동시대의 전국적인 추정치를 제공하고, 이러한 추세와 병원 밖 심정지(out-of-hospital cardiac arrest, OHCA) 패턴의 변화, 유전적 심장질환의 비율, 이식형 제세동기(implantable cardioverter defibrillator, ICD) 시술과의 상관관계를 관찰하였다.

2000년부터 2019년까지 덴마크에 거주한 1-35세의 연령대를 대상으로 하였으며, 연령에 따라 위험 인구에 대한 연간 재평가가 이루어졌다. SCD 사례 판정은 사망 진단서, 의료 기록, 부검 보고서를 포함한 여러 출처를 기반으로 하였다. OHCA, 유전적 심장질환 진단율, ICD 시술에 대한 정보는 전국 행정 등기소에서 수집하였다. SCD의 연간 발생률을 계산하였고, SCD 발생률의 시간적 추세는 연간 백분율 변화로 계산하였다. 또한 OHCA 생존 및 특성, 유전적 심장질환 진단율, ICD 시술의 추세를 평가하였다.

심장의 섬유화는 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)이 과도한 침착을 보이는 것으로, 이의 조절은 중요한 치료 타겟이다. Pw1(paternally expressed gene 3) 유전자는 각인된(imprinting) 유전자로서 부계의 대립유전자(paternal allele)만이 발현하며, 새로운 퓨린 생합성(de novo purine biosynthesis, DNPB)은 뉴클레오타이드(nucleotide) 합성에 필수적인 경로이다. 그러나 심근허혈 상태에서 보이는 섬유모세포에 의한 ECM 합성에서 Pw1과 DNPB의 역할은 잘 알려져 있지 않다.

좌전하행동맥(left anterior descending artery)을 결찰하여 심근 손상을 일으켰으며, 두 개의 Pw1 대립유전자를 정상 및 손상 심근에서 발현하는 Pw1 ^{CreER-2A-eGFP} 및 Pw1 ^2A-CreER 발현 마우스를 제작하였다. Pw1 유전자가 각인된 부위의 DNA 메틸화(methylation)를 분석하기 위한 중아황산염 시퀀싱(bisulfite sequencing)을 시행하였으며, DNPB 효소인 PFAS(phosphoribosylformylglycinamidine synthase)에 대한 Pfas 유전자가 Pw1의 직접적인 타겟임을 염색질 면역침전(chromatin immunoprecipitation) 시퀀싱 및 RTqPCR(real-time quantitative polymerase chain reaction)을 이용하여 밝혀냈다. 배양된 심근 섬유모세포(cardiac fibroblast)를 이용한 생체 외(in vitro) 연구 및 Pfas 결핍 마우스를 이용하여 DNPB가 ECM 생성에서 보이는 역할을 탐구하였다.

박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)은 최근 크게 주목받고 있는 심장질환이다. 병리적 자극 및 심근 섬유모세포(cardiac fibroblast)와 다른 세포 유형 간의 상호작용은 심장 섬유화 및 이완기 기능 장애를 초래할 수 있으며, 이는 HFpEF의 주요 특징이다. 간질(interstitial) 및 혈관주위(perivascular) 심장 섬유화는 HFpEF 환자의 불량한 예후와 관련 있으나, 섬유화의 기전은 잘 밝혀져 있지 않으며 표적 치료법도 아직 개발되지 않은 상태이다. 심장 리프로그래밍(cardiac reprogramming)은 심근경색증 치료에서 유망한 치료 접근법으로, 심장내 심근 섬유모세포에서 MGTH(Mef2c/Gata4/Tbx5/Hand2)를 과발현시켜 심장 재생 및 항섬유화 효과를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 하지만 본 방법이 HFpEF에서 효능이 있는지는 아직 입증되지 않았다.

본 연구는 Tcf21^iCre/Tomato/MGTH2A 형질전환 마우스를 이용하여 HFpEF에서의 심장 리프로그래밍 효과를 연구하였다. 해당 마우스 모델은 타목시펜(tamoxifen) 투여 시 심근 섬유모세포에서 MGTH 및 리포터(reporter) 발현을 통해 심장 리프로그래밍과 세포 계통 추적(lineage tracing)을 가능하게 하는 모델이다. 고지방 식이와 산화질소 생성효소(nitric oxide synthase) 억제제를 조합하여 HFpEF 마우스 모델을 확립하였다. 섬유화 기전과 심장 리프로그래밍 효능을 규명하기 위해 대량 RNA 시퀀싱(bulk RNA sequencing), 단일세포 RNA 시퀀싱 및 공간 전사체(spatial transcriptomic) 분석을 수행하였다. 또한 각 리프로그래밍 인자의 효과를 개별적으로 연구하기 위해 새로운 타목시펜 유도성 형질전환 마우스를 제작하였다. 마지막으로, 인간 심근 섬유모세포에서 리프로그래밍 인자의 효과를 분석하였다.

중간 위험도 폐색전증(intermediate-risk pulmonary embolism)에 대한 다양한 카테터 기반 중재 치료 결과를 비교한 무작위 대조 연구 자료는 부족한 실정이다.

PEERLESS 연구(Large-Bore Mechanical Thrombectomy vs. Catheter-Directed Thrombolysis for Treatment of Intermediate-Risk Pulmonary Embolism)는 전향적, 다기관, 무작위 대조 임상연구로, 우심실 확장과 추가적인 임상적 위험 요인을 동반한 중간 위험도 폐색전증 환자 550명을 대상으로 진행되었다. 참가자는 대구경 기계 혈전제거술(large-bore mechanical thrombectomy, LBMT) 또는 카테터 유도 혈전용해술(catheter-directed thrombolysis, CDT) 치료군으로 1:1 무작위 배정되었다. 일차 종료점은 다섯 개의 요소(모든 원인 사망, 두개내 출혈, 주요 출혈, 임상적 악화 및/또는 구제 치료 필요, 시술 후 중환자실 입원 및 입원 기간)로 구성된 계층적 승률(win ratio)의 복합 결과로, 퇴원 시점 또는 시술 후 7일 중 빠른 시점에 평가하였다. 시술 후 24시간 시점에서의 탐색 종료점에는 호흡수, 수정된 MRC(Medical Research Council) 호흡곤란 점수, NYHA(New York Heart Association) 심부전 분류, 우심실/좌심실 비율 감소, 우심실 기능이 포함되었다. 30일까지의 추가 종료점은 총 입원 기간, 모든 원인 재입원 및 사망이었다.

좌심실 유출로 폐쇄가 없는 비후성 심근병증 환자는 운동 능력이 저하된 경우가 흔하다. 신체적 훈련으로 환자의 운동 능력을 개선시킬 수 있으나 이러한 효과가 중심 또는 말초의 혈역학적 개선 결과인지는 불분명하다. 본 연구는 좌심실 유출로 폐쇄가 없는 비후성 심근병증 환자에서 운동 훈련이 운동 중 좌심실 충만압(filling pressure)을 낮추는 효과가 있는지 평가하기 위해 시행되었다.

2019년 3월부터 2022년 6월까지, 좌심실 유출로 폐쇄가 없는 비후성 심근병증 환자를 12주간 주 3시간의 중강도 운동 훈련군과 보통 활동군으로 1:1 무작위 배정하였다. 일차 종료점은 기저치 대비 12주에 저강도 운동(25W) 중 침습적으로 측정된 폐모세혈관쐐기압(pulmonary capillary wedge pressure)의 변화였다. 이차 종료점은 최대 산소 소모량, 심박출 지수, 삶의 질, 심초음파상의 이완기 기능 지표 및 나트륨이뇨펩타이드(natriuretic peptide)였다.

좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction)이 경도 감소되었거나 보존된 심부전 환자는 장기적으로 높은 이환율 및 사망률 위험에 직면해 있다. 이러한 환자에서 SGLT2(sodium-gloucose cotransporter 2) 억제제와 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)인 피네레논(finerenone)은 각각 심혈관 사건의 위험을 줄이는 데 효과가 있음이 입증되었으나, 두 약제를 병용하였을 때의 효과는 알려져 있지 않았다.

FINEARTS-HF 연구(Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients With Heart Failure)는 좌심실 박출률이 40% 이상인 심부전 환자를 대상으로 한 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상연구이다. SGLT2 억제제 사용 여부는 사전에 설정된(prespecified) 하위군 분석 항목이었으며, 일차 종료점은 심혈관 사망과 총 악화된 심부전 사건(최초 및 재발)의 복합 결과였다. 연구진은 먼저 기저 SGLT2 억제제 사용 여부에 따른 치료 반응의 이질성을 평가하였으며, 연구 기간 동안 SGLT2 억제제 사용 용량과 시간의 변화에 따른 분석을 통해 피네레논의 효과를 재평가하였다.

심부전 치료 효과는 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)에 따라 다를 수 있다. FINEARTS-HF 연구(Finerenone Trial to Investigate Efficacy and Safety Superior to Placebo in Patients With Heart Failure)에서 비스테로이드성 미네랄코르티코이드 수용체 길항제(mineralocorticoid receptor antagonist)인 피네레논(finerenone)은 박출률 경도 감소 및 보존 심부전 환자에서 심혈관 사망과 심부전의 총 악화 위험을 감소시켰다. 본 연구는 FINEARTS-HF 연구에서 LVEF에 따른 피네레논의 효과를 조사하였다.

FINEARTS-HF 연구는 LVEF가 40% 이상인 심부전 환자에서 피네레논의 효능과 안전성을 조사하는 무작위, 이중맹검, 위약 대조 임상연구였다. 피네레논의 치료 효과는 LVEF 범주(<50%, 50-60%, ≥60%)에 따라 사전에 설정된(prespecified) 분석에서 조사되었으며, LVEF를 연속 변수로 사용하였다. 일차 종료점은 총 악화된 심부전 사건(최초 및 재발)과 심혈관 사망의 복합 결과였다.

구조화된 운동(structured exercise)의 혈압을 낮추는 효과는 잘 알려져 있으나, 실제 생활 환경에서 측정한 24시간의 다양한 신체 활동 패턴이 혈압에 미치는 영향은 덜 조명되었다. 본 횡단(cross-sectional) 연구는 수면, 앉아 있기, 서 있기, 느린 걷기, 빠른 걷기, 운동과 유사한 활동(예를 들어 달리기나 자전거 타기) 등 6가지 요소로 구성된 하루 24시간의 신체 활동 패턴이 수축기 및 이완기혈압과 어떤 관련이 있는지를 조사하였다.

ProPASS 컨소시엄(Prospective Physical Activity, Sitting and Sleep consortium)에 포함된 6개 코호트로부터, 허벅지에 착용하는 가속도계(accelerometer)를 이용한 신체 활동 데이터와 혈압 측정값을 수집하였다(14,761명; 평균 연령, 54.2±9.6세). 관련된 공변량을 조정한 뒤, 조성 자료 분석(compositional data analysis)을 통해 개인 단위 분석을 수행하였다. 표본의 평균적인 하루 시간 구성에 기반하여, 한 행동을 다른 행동으로 대체하였을 때 예상되는 혈압 감소량을 분석하였고, 임상적으로 유의한 개선(수축기혈압 2mmHg 또는 이완기혈압 1mmHg)과 최소 수준의 행동 교체(5분)의 이론적 효과를 제시하였다.

박출률 보존 심부전(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)과 비만을 동반한 환자는 기능적 장애와 심부전 악화 빈도가 높다. 본 연구는 GIP/GLP-1(glucosedependent insulinotropic polypeptide/glucagon-like peptide 1) 이중 작용제인 터제파타이드(tirzepatide)가 건강 상태, 기능적 능력, 삶의 질, 운동 허용도, 환자 주관적 건강 인식, 약물 복용 부담을 포함한 여러 임상 종료점을 개선할 수 있을 것이라는 가설 하에 수행되었다.

박출률이 50% 이상이면서 BMI가 30kg/m² 이상인 NYHA(New York Heart Association) 등급 II-IV의 HFpEF 환자 731명을 터제파타이드군(주당 최대 15mg 피하 주사, 364명)과 위약군(367명)으로 무작위 배정하였으며, 중앙 추적 관찰 기간은 104주였다. 일차 종료점은 심혈관 사망 또는 심부전 악화 사건 발생 위험 감소와 KCCQ-CSS(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score)의 개선 여부였다.